2024年4月23日，复宏汉霖（2696.HK）宣布，公司自主开发的创新型抗GARP/TGF-β1单抗HLX6018的I期临床研究（NCT06310746）于中国完成首例受试者给药。HLX6018为复宏汉霖在慢性炎症性疾病领域布局的首款创新产品，近期已获得国家药品监督管理局批准用于特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的治疗。目前，全球范围内尚无同靶点产品获批上市。

纤维化是一种以组织瘢痕为特征的病理过程，多因感染、自身免疫反应、辐射、机械损伤等因素引发细胞外基质（extracellular matrix, ECM）过度沉积，导致正常组织变成永久性组织瘢痕，常见的纤维化相关疾病包括IPF、非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎、肝硬化、慢性肾脏疾病、心肌梗死等^[1]。其中， IPF是一类发病机制尚不明确的慢性进行性间质性肺病，于2018年被列入国家《第一批罕见病名录》^[2-3]。据统计，全球范围内已有约200万IPF患者，且发病率和死亡率仍在不断提升^[4-5]。该疾病多发于中老年男性，患者因肺部的进展性纤维化造成肺功能不可逆转地丧失，最终导致死亡。且IPF预后差，患者诊断后中位生存期仅为3-5年，五年生存率不足30%，甚至低于多类肿瘤疾病^[2]。目前，IPF的治疗选择非常有限，且现存药物仅能延缓肺功能下降，安全、有效的抗肺纤维化治疗药物存在很大的未满足的临床需求。

转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）是一种多效细胞因子，在所有类型的组织纤维化发生和发展过程中都发挥着关键作用。研究表明，TGF-β1通过激活Smad依赖性或非依赖性信号通路，介导肌纤维母细胞（Myofibroblast）的激活、ECM的过量产生和ECM降解的抑制等，从而引起肺、肝、肾和心脏等器官的纤维化^[6-8]。糖蛋白A重复优势蛋白（glycoprotein-A repetitions predominant，GARP）是潜在转化生长因子β1（latent transforming growth factor-β1, LTGF-β1）的对接受体，表达于血小板及多类细胞表面。GARP通过与LTGF-β1结合形成GARP-LTGF-β1复合物，进而促进成熟TGF-β1的分泌和活化，成为TGF-β1成熟释放的重要途径之一^[9-10]。

HLX6018能够特异性结合细胞及血小板表面的GARP/TGF-β1复合物，从而阻断GARP介导的TGF-β1成熟释放，进而抑制TGF-β1介导的成纤维细胞的激活、增殖和ECM的分泌，达到治疗纤维化相关疾病的目的。临床前研究中，HLX6018已经展现出显著的抗肺纤维化及肾纤维化作用，且具有良好的安全性。除特发性肺纤维化外，后续，复宏汉霖也将继续探索HLX6018在肾纤维化、肝纤维化等更多纤维化疾病中的疗效。

复宏汉霖以患者为中心、从临床需求出发，目前已打造出多元化、高质量的创新产品管线，涵盖50多个分子。未来，公司将继续以抗体为核心，积极探索新靶点、新机制，不断拓展产品疾病领域和新分子类型，推动更多创新产品的临床研究，为更多患者带来可负担的高品质生物药。

【参考文献】

[1] Wynn T A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. Journal of Pathology, 2010, 214(2):199-210.

[2] Wu W, et al. BMJ Open 2021; Effcacy and safety of pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fbrosis patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. 11:e050004. 

[3] 国家卫生健康委员会等《第一批罕见病名录》

[4] Maher, T.M., Bendstrup, E., Dron, L. et al. Global incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 22, 197 (2021). 

[5] 《中国特发性肺纤维化患者行业发展现状研究与投资前景预测报告》

[6] Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-β: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2016;12(6):325-38.

[7] Ghafoory S, Varshney R, Robison T, et al. Platelet TGF-β1 deficiency decreases liver fibrosis in a mouse model of liver injury. Blood Adv. 2018 Mar 13;2(5):470-480.

[8] Inui N, Sakai S, Kitagawa M. Molecular Pathogenesis of Pulmonary Fibrosis, with Focus on Pathways Related to TGF-β and the Ubiquitin-Proteasome Pathway. Int J Mol Sci. 2021 Jun 5;22(11):6107.

[9] Tran DQ, Andersson J, etc. GARP（LRRC32）is essential for the surface expression of latent TGF-beta on platelets and activated FOXP3+ regulatory T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009; 106（32) :13445-13450.

[10] Metelli A, Wu BX, Riesenberg B, et al. Thrombin contributes to cancer immune evasion via proteolysis of platelet-bound GARP to activate LTGF-β. Sci Transl Med. 2020;12(525): eaay4860.

关于NCT06310746临床研究

本研究为一项随机、双盲、安慰剂对照、单次给药、剂量递增的I期临床研究，旨在评估HLX6018在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和免疫原性。合格的受试者将接受静脉输注不同剂量（0.25 mg/kg、1.0 mg/kg、4.0 mg/kg、12 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、70 mg/kg）的HLX6018或安慰剂。每个剂量组拟入组男女比例接近1:1的受试者，每个剂量组的所有受试者完成给药和21天的安全性观察期后，由安全评估委员会（SRC）评估安全性并决定是否进入下一剂量组。达到预设的最高剂量（70 mg/kg）后，由SRC决定是否探索更高剂量。本研究的主要终点为安全性评价，包括不良事件以及严重不良事件的例数及发生率、生命体征、体格检查、实验室检查、12-导联心电图等。次要终点包括药代动力学参数和免疫原性。