2024年4月10日，复宏汉霖（2696.HK）宣布，公司首个创新型单抗H药 汉斯状®（斯鲁利单抗）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心III期临床试验ASTRUM-005的探索性生物标志物分析数据在2024年美国癌症协会年会（AACR 2024）上以壁报形式展示，该研究的主要研究者为吉林省肿瘤医院程颖教授。
H 药为复宏汉霖自主研发的重组人源化抗PD-1单抗注射液，也是全球首个且目前唯一获批一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗，已在中国和印尼获批上市，成为首个在东南亚国家成功获批上市的国产抗PD-1单抗。自2022年3月首次获批以来，H药已累计批准用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌、ES-SCLC和食管鳞状细胞癌4项适应症，惠及患者超过6万人。此外，H药联合化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）和一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的上市申请也分别获得中国NMPA和欧盟EMA受理，同时，公司于泰国、新加坡、马来西亚等国家递交了H药的上市许可申请，进一步推动H药在东南亚地区的上市进程。公司亦稳步推进H药对比一线标准治疗阿替利珠单抗用于治疗ES-SCLC的头对头美国桥接试验，计划于2024年在美国递交上市许可申请（BLA)。
其中，H药ES-SCLC适应症的获批主要基于一项关键性临床研究ASTRUM-005（NCT04063163）。该研究为一项随机、双盲、国际多中心的III期临床试验，旨在研究斯鲁利单抗对比安慰剂分别联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效和安全性。该研究结果于2022年ASCO年会上由程颖教授首次报告，并于2022年9月登顶全球四大顶级医学期刊之一的《美国医学会杂志》（JAMA），随后，其数据更新于2022年欧洲肿瘤学会亚洲分会（ESMO Asia）年会上发布。ASTRUM-005研究结果表明，该研究中患者的PD-L1肿瘤阳性比例评分TPS≥1%与其能否从H药 斯鲁利单抗联合化疗中获益无直接关联。为进一步探究该研究中能够从H药获益的ES-SCLC患者的生物学特征，复宏汉霖进行了探索性生物标志物分析，回顾性地评估了H药的疗效与蛋白组特征、基因突变及血液学指标间的关系。
以下为此次大会公布的数据详情：
论文题目
Exploratory biomarker analysis of phase 3 ASTRUM-005 study: Serplulimab versus placebo plus chemotherapy for extensive-stage small cell lung cancer
国际多中心III期临床试验ASTRUM-005的探索性生物标志物分析：斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗
试验设计
ASTRUM-005研究的生物标志物分析
人群主要纳入标准包括：①≥18周岁，②经组织学/细胞学确诊的ES-SCLC患者，③之前没有接受过系统性治疗，④至少有一个可测量的病灶，⑤ECOG 活动状态（PS）评分为0或1分。患者按照2:1的比例随机分配至实验组和对照组，两组治疗方案分别为斯鲁利单抗或安慰剂（4.5mg/kg，D1）+ 卡铂（AUC 5，D1）+ 依托泊苷（100 mg/m2，D1-3），静脉输注，每 3 周一次，最多4个治疗周期，序贯斯鲁利单抗（4.5 mg/kg，D1，3周1次）维持治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。
本研究对患者的蛋白组学、基因组学以及血液学指标与治疗疗效之间的相关性进行了分析。蛋白组学和基因组学检测在中心实验室进行，分别采集患者的血清样本，通过 Olink® Explore 3072 平台进行蛋白组学检测，采集肿瘤组织样本提取DNA经 Med1CDxTM panel进行高通量测序分析基因突变。血液学检测在研究中心进行，纳入分析的指标包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）和乳酸脱氢酶（LDH）水平等。
统计分析
客观缓解率（ORR）采用 Clopper-Pearson 法计算出95% 置信区间（CI），并用Cochran-Mantel-Haenszel 法计算OR值及其 95%置信区间（CI）。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的中位值采用Kaplan-Meier法计算得出，n为每个亚组类别的患者人数。风险比及其95%置信区间采用未分层Cox 比例风险模型计算，并列值采用Efron 方法处理。
对于血清蛋白组学数据，首先采用t检验法确定治疗组中疾病缓解者（包括完全缓解和部分缓解）和未缓解者（包括疾病稳定和疾病进展）的差异表达蛋白（differential expression protein, DEP），然后进一步通过广义线性模型确认预测性/预后生物标志物，并进5倍交叉验证。
对于血液学指标，采用 X-tile法确定每个生物标志物对应的最佳临界值[1]。并进一步采用多变量 Cox 回归模型确定独立的生物标志物。
临床疗效数据截止时间为2022年6月13日。
试验结果
血清蛋白组
蛋白组分析结果收集自168名患者，其中斯鲁利单抗给药组128人，安慰剂组40人。通过对斯鲁利单抗给药组中缓解者和未缓解者的蛋白组图谱进行比较，确定了181个DEP。为了进一步筛选生物标志物蛋白，研究者将患者分为训练集（斯鲁利单抗给药组80人）和验证集（斯鲁利单抗给药组48人，安慰剂组40人）。并用广义线性模型选择和 5 倍验证，筛选出一组基于15个蛋白表达的分子标签（15-蛋白标签）（表1），能够最大化预测斯鲁利单抗给药组中的缓解者和未缓解者。
根据15-蛋白标签建立的预测模型在训练集上的AUC为0.982，在验证集上斯鲁利单抗给药组和安慰剂组的AUC分别为0.918和0.545。在15-蛋白标签的验证集中，综合评分较高的患者使用斯鲁利单抗联合化疗相比于化疗单药，在PFS和OS方面获益更为显著（表2＆图2）。
基因组突变
共有 305 例患者基因突变数据，排除 3 例异常值后，有 302 例患者的数据被纳入分析。研究发现，RB1基因或NOTCH通路突变的患者相比较于没有对应突变的患者，对斯鲁利单抗联合化疗的应答率更高（表3），RB1基因突变的患者接受斯鲁利单抗联合化疗能获得更长的PFS和OS（图3）。
血液学参数
585名患者中，583名患者NLR 和 PLR检测结果有效，582名患者LDH检测结果有效。数据分析表明，无论治疗方式如何，较高的基线NLR、PLR、和 LDH水平都和较短的PFS和OS相关（图4），提示它们是小细胞肺癌的预后性生物标志物，和患者的不良预后相关。
在单变量Cox回归模型中，NLR、PLR和 LDH水平均和小细胞肺癌的治疗结局相关，多变量 Cox 回归模型显示，仅基线 NLR 和 LDH 水平是独立的预后性生物标志物（表4）。
结论
目前，已有数个ES-SCLC免疫联合化疗的研究药物获批，但尚无明确的预测性生物标志物，找到ES-SCLC患者对免疫联合化疗的生物标志物对于了解小细胞肺癌患者对免疫治疗的优势人群的生物学特征，从而进一步改善小细胞肺癌患者的生存十分重要。
我们的研究结果表明，上述15-蛋白分子标签可作为预测性生物标志物，提示患者接受斯鲁利单抗联合化疗的治疗效果。在基因突变层面，我们发现RB1基因突变或NOTCH通路突变患者可能从斯鲁利单抗联合化疗中获得更高的获益，由于样本量有限，以上结果还需临床研究的进一步验证。此外，和既往研究结果相似，我们发现NLR和LDH是ES-SCLC患者的独立的预后生物标志物，基线NLR或LDH水平高的患者的预后更差，有待进一步临床研究的探索。
参考文献
1. Camp R L, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:7252–7259.
关于H药 汉斯状®
H药 汉斯状®为重组人源化抗PD-1单抗注射液（通用名：斯鲁利单抗注射液），是全球首个获批一线治疗小细胞肺癌的抗PD-1单抗，已在中国和印度尼西亚获批上市。截至目前，H药已有4项适应症获批上市，2项适应症上市申请分别在中国和欧盟获受理，10余项临床试验同步在全球开展。
2022年3月，H药正式于中国获批上市，目前可用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）及食管鳞状细胞癌（ESCC）。H药联合化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）和一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的上市申请也分别获得中国NMPA和欧盟EMA受理。聚焦肺癌和消化道肿瘤，复宏汉霖积极推进H药与公司其他产品的协同以及与创新疗法的联合，在全球同步开展10余项肿瘤免疫联合疗法临床试验，于中国、美国、土耳其、波兰、格鲁吉亚等国家和地区累计入组超3900人。H药的4项关键性临床研究结果分别发表于知名期刊《美国医学会杂志》（JAMA）、《自然-医学》（Nature Medicine）、Cancer Cell和British Journal of Cancer。此外，H药还荣获《CSCO 小细胞肺癌诊疗指南》、《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《CSCO 食管癌诊疗指南》、《CSCO结直肠癌诊疗指南》、《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》和《中国食管癌放射治疗指南》等多部权威指南推荐，为肿瘤临床诊疗提供重要参考。海外方面，H药治疗SCLC也已获得美国FDA和欧盟EC的孤儿药资格认定，并在美国启动了一项H药对比一线标准治疗阿替利珠单抗的头对头桥接试验。