2024年4月23日，復宏漢霖（2696.HK）宣布，公司自主開發的創新型抗GARP/TGF-β1單抗HLX6018的I期臨床研究（NCT06310746）於中國完成首例受試者給藥。HLX6018為復宏漢霖在慢性炎症性疾病領域布局的首款創新產品，近期已獲得國家藥品監督管理局批准用於特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的治療。目前，全球範圍內尚無同靶點產品獲批上市。

纖維化是一種以組織瘢痕為特徵的病理過程，多因感染、自身免疫反應、輻射、機械損傷等因素引發細胞外基質（extracellular matrix, ECM）過度沉積，導致正常組織變成永久性組織瘢痕，常見的纖維化相關疾病包括IPF、非酒精性脂肪性肝炎/代謝功能障礙相關脂肪性肝炎、肝硬化、慢性腎臟疾病、心肌梗死等[1]。其中， IPF是一類發病機制尚不明確的慢性進行性間質性肺病，於2018年被列入國家《第一批罕見病名錄》[2-3]。據統計，全球範圍內已有約200萬IPF患者，且發病率和死亡率仍在不斷提升[4-5]。該疾病多發於中老年男性，患者因肺部的進展性纖維化造成肺功能不可逆轉地喪失，最終導致死亡。且IPF預後差，患者診斷後中位生存期僅為3-5年，五年生存率不足30%，甚至低於多類腫瘤疾病[2]。目前，IPF的治療選擇非常有限，且現存藥物僅能延緩肺功能下降，安全、有效的抗肺纖維化治療藥物存在很大的未滿足的臨床需求。

轉化生長因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）是一種多效細胞因子，在所有類型的組織纖維化發生和發展過程中都發揮着關鍵作用。研究表明，TGF-β1通過激活Smad依賴性或非依賴性信號通路，介導肌纖維母細胞（Myofibroblast）的激活、ECM的過量產生和ECM降解的抑制等，從而引起肺、肝、腎和心臟等器官的纖維化[6-8]。糖蛋白A重複優勢蛋白（glycoprotein-A repetitions predominant，GARP）是潛在轉化生長因子β1（latent transforming growth factor-β1, LTGF-β1）的對接受體，表達於血小板及多類細胞表面。GARP通過與LTGF-β1結合形成GARP-LTGF-β1複合物，進而促進成熟TGF-β1的分泌和活化，成為TGF-β1成熟釋放的重要途徑之一[9-10]。

HLX6018能夠特異性結合細胞及血小板表面的GARP/TGF-β1複合物，從而阻斷GARP介導的TGF-β1成熟釋放，進而抑制TGF-β1介導的成纖維細胞的激活、增殖和ECM的分泌，達到治療纖維化相關疾病的目的。臨床前研究中，HLX6018已經展現出顯著的抗肺纖維化及腎纖維化作用，且具有良好的安全性。除特發性肺纖維化外，後續，復宏漢霖也將繼續探索HLX6018在腎纖維化、肝纖維化等更多纖維化疾病中的療效。

復宏漢霖以患者為中心、從臨床需求出發，目前已打造出多元化、高質量的創新產品管線，涵蓋50多個分子。未來，公司將繼續以抗體為核心，積極探索新靶點、新機制，不斷拓展產品疾病領域和新分子類型，推動更多創新產品的臨床研究，為更多患者帶來可負擔的高品質生物藥。

【參考文獻】
[1] Wynn T A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. Journal of Pathology, 2010, 214(2):199-210.
[2] Wu W, et al. BMJ Open 2021; Effcacy and safety of pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fbrosis patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. 11:e050004. 
[3] 國家衛生健康委員會等《第一批罕見病名錄》
[4] Maher, T.M., Bendstrup, E., Dron, L. et al. Global incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res 22, 197 (2021). 
[5] 《中國特發性肺纖維化患者行業發展現狀研究與投資前景預測報告》
[6] Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-β: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2016;12(6):325-38.
[7] Ghafoory S, Varshney R, Robison T, et al. Platelet TGF-β1 deficiency decreases liver fibrosis in a mouse model of liver injury. Blood Adv. 2018 Mar 13;2(5):470-480.
[8] Inui N, Sakai S, Kitagawa M. Molecular Pathogenesis of Pulmonary Fibrosis, with Focus on Pathways Related to TGF-β and the Ubiquitin-Proteasome Pathway. Int J Mol Sci. 2021 Jun 5;22(11):6107.
[9] Tran DQ, Andersson J, etc. GARP（LRRC32）is essential for the surface expression of latent TGF-beta on platelets and activated FOXP3+ regulatory T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009; 106（32) :13445-13450.
[10] Metelli A, Wu BX, Riesenberg B, et al. Thrombin contributes to cancer immune evasion via proteolysis of platelet-bound GARP to activate LTGF-β. Sci Transl Med. 2020;12(525): eaay4860.

關於NCT06310746臨床研究

本研究為一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單次給藥、劑量遞增的I期臨床研究，旨在評估HLX6018在健康受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學特徵和免疫原性。合格的受試者將接受靜脈輸注不同劑量（0.25 mg/kg、1.0 mg/kg、4.0 mg/kg、12 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、70 mg/kg）的HLX6018或安慰劑。每個劑量組擬入組男女比例接近1:1的受試者，每個劑量組的所有受試者完成給藥和21天的安全性觀察期後，由安全評估委員會（SRC）評估安全性並決定是否進入下一劑量組。達到預設的最高劑量（70 mg/kg）後，由SRC決定是否探索更高劑量。本研究的主要終點為安全性評價，包括不良事件以及嚴重不良事件的例數及發生率、生命體徵、體格檢查、實驗室檢查、12-導聯心電圖等。次要終點包括藥代動力學參數和免疫原性。